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宫颈癌基础知识
时间:2013-7-19 来源:www.hybribio.cn 浏览:4595

 

一、病因学及研究历程
子宫颈癌的病因研究历史悠久。早在19世纪 40年代,一位意大利医生从死亡登记资料分析中发现,患子宫颈癌的妇女大多数为已婚者,未婚者很少,而修女几乎不患子宫颈癌。因此提出结婚与否与子宫颈癌的发生有关。这是流行病学在子宫颈癌研究中的最初应用。之后,人们又发现了许多与子宫颈癌发生相关的危险因素。概括来讲,子宫颈癌的危险因素主要包括以下两个方面:其一是行为危险因素,诸如性生活过早、多个性伴侣、多孕多产、社会经济地位低下、营养不良及性混乱等;其二是生物学因素,包括细菌、病毒和衣原体等各种微生物的感染。目前仅有少量研究表明子宫颈癌可能存在着家族聚集现象。 
 
   1968年起,子宫颈癌被怀疑与人单纯性疱疹病毒(HSV)2型感染相关。但在对子宫颈癌的活检中,科学家并没有发现HSV-2 DNA,这促使科学家开始考虑寻找其他对这种癌症起作用的因素,经过流行病学的研究,科学家只知道性传播是这种癌症的一个相关因素。于是从1972年起,科学家开始进行实验分析人乳头状瘤病毒在这种恶性肿瘤中可能起到的作用。一些研究文献报道,科学家设想存在于生殖器疣中的人乳头状瘤病毒是生殖器疣转变为恶性肿瘤过程中的首要因素。1977年,Laverty在电镜中观察到子宫颈癌活检组织中存在 HPV颗粒,Zur Hausen提出HPV与子宫颈癌发病可能有关的假设后,国内外学者就 HPV感染与子宫颈癌的关系进行了大量的研究,并获取了许多证据。
1995年,IARC 专题讨论会认为:HPV感染是子宫颈癌的主要病因。
 
 二、宫颈癌的筛查方法
宫颈癌的防治工作中存在的主要问题是缺乏经济有效的筛查。目前在我国,只有少数妇女能够得到宫颈癌的筛查。经济的方法将会使筛查覆盖到大部分人群。有效的方法应提供准确的结果(包括敏感性和特异性,尤其是敏感性)和更长的时间间隔。筛查间隔的延长在某种程度上也是节省医疗成本的手段之一。巴氏涂片作为宫颈癌的筛查方法已应用半个多世纪,对宫颈癌的防治作出了重要贡献,尤其是美国宫颈癌发病率的降低更有力地说明了这一点。但巴氏涂片的局限性也是显而易见的(参见宫颈细胞学部分内容)。
随着“HPV感染是宫颈癌发生的必要条件”这一基本概念的确立,基本从病源方面解决了宫颈癌的病因问题。HPV DNA检测技术在宫颈癌筛查方面的应用取得了非常大的发展,显著提高了宫颈癌筛查的敏感性,使宫颈癌的筛查达到一个新的水平。特别是HPV DNA检测作为一种分子生物学手段从本质上区别于细胞形态学的检查,其方法更加易于质控和标准化,对实验人员的培训要求较低,更加适用于医疗卫生水平不高的发展中国家。
    对目前还在应用的宫颈癌筛查方法做一简单介绍。
1.肉眼检查:通常用3%-5%的冰醋酸对宫颈上皮涂抹,1min后,在普通光源下肉眼直接观察。病变区域呈白色,根据白色病变的厚薄、边界、轮廓等作出初步诊断。此种方法简称VIA(visual inspection with acetic acid)。VIA是一种相对简单,对设备要求少的方法;缺点是灵敏度和特异性均较低。在应用细胞学和HPV DNA检测均受限的地区,也不失为一种可选的宫颈癌筛查方法。
2.阴道镜检查:与肉眼检查的普通光源和不经任何放大相比,阴道镜是在强光源下用双目立体放大镜或电子监视器直接观察子宫颈病变。与肉眼观察相比优势明显,可发现肉眼看不见的某些病变并可在可以病变处定位活检,提高了检查的敏感性和准确度。但相关数据表明,单独使用阴道镜与HPV检查、细胞学相比更容易造成漏检。所以现在推荐的宫颈癌的三阶梯检查强调在阴道镜检查前应先使用HPV DNA检查和细胞学检查作为初筛手段。
3.细胞学方法:包括传统的巴氏涂片和液基细胞学。巴氏涂片是从宫颈刮取细胞,在玻片上涂片,染色后在显微镜下进行观察。许多国家和地区的研究资料表明,自引入巴氏涂片作为宫颈癌的筛查手段后,宫颈癌的发病率降低了70%-90%。尤其在美国,巴氏涂片的应用使宫颈癌的发病率显著降低。液基细胞学改良了采样系统——使用采样刷采集宫颈细胞并置于细胞保存液中,而且改进了制片方法,在制片过程中去除血液、粘液,避免细胞的过度重叠。
     尽管细胞学方法在宫颈癌的筛查和降低宫颈癌发病率方面取得了相当的成功,但也存在着自身的局限性。例如,作为筛查方法敏感性不足,美国现有的宫颈癌患者中有30%-40%是参加常规的细胞学筛查的。这种局限性是由于其方法自身决定的,细胞学方法以细胞形态的改变作为评价标准,所以必须采集到病变的样本才有可能检测到相应的病变。此外,建立高标准的细胞学检查质量控制需要大量的资源,尤其是细胞学技术人员,他们需要经过长期严格培训和实践才能较稳定准确地判别细胞学结果。关于细胞学局限性的详细数据资料可参阅相关部分内容。【3】
4.HPV DNA检测:由于细胞学在宫颈癌筛查中的不足及宫颈癌病因——HPV的确定,近些年HPV DNA检测作为筛查方法逐渐发展起来。由于HPV DNA检测是针对病原体的检查,检测是否有HPV感染从而评估发病风险,并不依赖于病变的程度,所以对采样的要求不必如细胞学之高。同时,HPV检查使用分子生物学手段,相应实验技术人员的培训较为容易,结果也更加标准化。所以对于在更广泛的范围内进行宫颈癌的筛查,HPV检查可能是更为适合的高敏感性宫颈癌初步筛查方法。关于HPV DNA检查在宫颈癌筛查中的高敏感性有非常多的研究报告,此处不做论述。现在应用的HPV检查方法在相关部分有更加详细的介绍。
三、筛查方案:
1.筛查对象:
21岁以上有性生活史或有三年以上性生活史的任何妇女均为筛查对象(因为 21岁以下的子宫颈癌患者极为罕见,而且从HPV感染到 CIN至少需要 3~5 年时间)。高危妇女人群定义为有多个性伴侣、性生活过早、HIV/HPV感染、机体免疫功能低下、卫生条件差/性保健知识缺乏的妇女。某些情况无需进行子宫颈癌筛查,如因良性疾病摘除子宫的妇女。
 
 
2.筛查起始和终止年龄 :
虽然子宫颈癌有可能发生于21岁左右的年轻妇女,但最常见于 40岁以上的妇女中。通常从发现瘤样病变到发展成浸润癌,大约需要10年时间,30岁左右是癌前病变高峰期。因此,一般人群,在我国经济发达的大中城市,筛查起始年龄可考虑为 25~30岁;经济欠发达地区,筛查起始年龄应在 35~40岁;对于高危妇女人群,筛查起始年龄应适当提前。 
 
 
绝经后妇女,因为子宫颈逐渐萎缩等生理改变,使得观察子宫颈病变和刮取子宫颈细胞越来越困难。特别是那些定期参加子宫颈癌筛查结果均为正常的妇女,65 岁后患子宫颈癌的危险性极低,故一般不主张对 65岁以上妇女进行常规的子宫颈癌筛查。现在美国癌症协会建议的筛查年龄起始为3年以上性生活但不早于21岁,终止年龄至70岁。【1】 
 
3.筛查间隔 :
美国癌症协会建议每年一次常规细胞学筛查,连续 3次均为正常者,可适当延长筛查间隔时间至 3 年。若HPV和细胞学筛查均为正常者,即可延长筛查间隔时间至 3年。
对于没有条件对适龄女性进行筛查的地区,筛查方案的重点应用于那些高危妇女人群中。在我国,由于没有广泛地在女性中进行宫颈癌筛查项目,女性的宫颈癌防治的健康知识也不足,所以在医院就诊的女性人群中进行宫颈癌筛查防治的宣传和进行宫颈癌筛查是比较适宜可行的方法。
 
4.筛查方案:
最佳筛查方案:医生取材 HPV 检测和液基细胞学组合(图 1)。在 30 岁以上妇女中使用细胞学和检测 HPV相结合的初筛方法,灵敏度增大至98%以上,几乎没有漏诊病例。对于 HPV阴性同时细胞学正常或ASCUS的对象,发病风险很低,随访间隔可以延至 3~5年;对于 HPV阳性但细胞学正常的对象,每年追踪随访1次;对于 HPV阳性同时细胞学异常,包括 ASCUS以及 HPV阴性但细胞学在 ASC-H 病变以上的对象,应进行阴道镜检查并多点活检继以病理检查。该方案所选筛查技术先进,漏诊率较低,但成本相对较高,适宜于我国经济发达地区或经济条件较好妇女的筛查。
 
 
一般筛查方案:医生取材HPV检测和传统巴氏涂片组合(图2)。与常规的单纯用巴氏涂片筛查相比,漏诊率明显降低。对于细胞学ASCUS的病人进行了合理的分类,同时明确了需要随访对象的指导原则,该方案适宜我国中等发展地区妇女的筛查。
 
5.随访对象 :
对于细胞学低度病变以上(≥LSIL)、组织学检查发现的 CIN Ⅰ以上者、“特殊职业”妇女人群、或年龄 30岁以上的高危 HPV感染者,应定期随访检查。【2】 
 
四、宫颈癌疫苗及疫苗接种后宫颈癌筛查
2006年8月美国食品药品监督管理局(FDA)批准了名为Gardasil的宫颈癌疫苗用于9-26岁的女性。这是一种重组的HPV L1疫苗,可以有效抵抗HPV6、11、16、18的感染。疫苗的使用为宫颈癌的预防提供了另一种有效的手段。关于HPV疫苗的应用对宫颈癌筛查的影响,本文仅就以下2个问题作简单讨论。
问题1:使用疫苗后是否还需要筛查?
回答几乎是肯定的,需要筛查。理由如下:与女性生殖道感染有关的HPV至少有40余种,与宫颈癌和HSIL关系密切的HPV基因型至少有15种之多。通过疫苗接种获得免疫的有HPV16、18,大多数HPV高危型不在免疫保护范围内。而且疫苗价格昂贵,接种范围有限,受益人群有限。所以疫苗在人群中的保护范围有限,筛查仍然是宫颈癌预防的有效手段。
问题2:疫苗使用后,筛查的敏感性和特异性会产生什么变化?
在人群中获得HPV16、18疫苗接种后,HPV16、18的感染率将会降低。细胞学异常尤其是ASCUS中HPV的阳性率也将降低。相应的,细胞学的特异性会有所降低,而敏感性由于其自身的局限性不会有所改善。疫苗接种后,HPV DNA检测,尤其是分型检测可能会产生更大的效能。
 
 
参考文献:
1.H. zur hausen, Papillomaviruses-to vaccination and beyond. Biochemistry(Moscow),2008;73:498-503.
 
2.Eduardo L. Franco, Jack Cuzick. 2008. Cervical cancer screening following prophylactic human papillomavirus vaccination. Vaccine, 26S: A16-23.
 
3.中华医学会继续教育教材《妇科学新进展—子宫颈病变的防治》